Миелопролиферативные и лимфопролиферативные заболевания эпидемиология клиника лечение

Реферат

БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

РЕФЕРАТ

На тему:

« МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ И ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: ЭПИДИМИОЛОГИЯ, КЛИНИКА, ЛЕЧЕНИЕ »

МИНСК, 2008

МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ, ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ)

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – это опухоль, которая возникает из ранних клеток-предшественниц миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм.

Клеточный субстрат ХМЛ:

  • преимущественно гранулоциты, в основном нейтрофилы.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

  • ХМЛ – распространенный вид лейкоза (20%);
  • по частоте распространения занимает 3-е место после острых лейкозов и ХЛЛ;
  • заболеваемость – 1-1,5 на 100 тыс. населения на протяжении последних 50 лет;
  • лица мужского пола составляют 55-60% больных;
  • начало заболевания – в возрасте 30-50 лет;
  • у детей – редко (1-2%).

Среди внешних воздействий, способствующих развитию ХМЛ, отмечают:

  • ИИ (например, пострадавшие от бомбардировки Хиросимы и Нагасаки;
  • больные спондилоартритом, получавшие рентгенотерапию);
  • химические агенты (доказана роль бензола).

ПАТОГЕНЕЗ

  • происходит перенос большей части длинного плеча хромосомы 22 на длинное плечо хромосомы 9, а малая терминальная часть длинного плеча 9 хромосомы переносится на хромосому 22 [t (9;22) (q34;q11)];
  • хромосома из 22 пары с укороченным длинным плечом обозначается как Ph-хромосома («филадельфийская»);
  • на длинном плече хромосомы 9 (q34) расположен протоонкоген ABL (нормальный ген ABL кодирует образование белка с молекулярной массой 145 кДа, относящегося к семейству тирозинпротеинкиназ, которые участвуют в процессе фосфорилирования аминокислот в клеточном цикле);
  • при транслокации (9;22) часть гена ABL переносится с хромосомы 9 на длинное плечо хромосомы 22 в тот участок, где произошел разрыв и находится ген BCR (продукт нормального гена BCR – белок с молекулярной массой 160 кДа;
  • при отсутствии гена BCR появляются дефекты функций нейтрофилов);
  • результатом этого слияния является образование на хромосоме 22 химерного гена BCR-ABL, который кодирует химерный белок с молекулярной массой 210 кДа, который имеет более выраженную тирозинкиназную активность, чем его нормальный прототип р145abl;
  • активация различных участков химерного гена обусловливает цепь событий, ведущих к увеличению клеточной пролиферации.

КЛИНИКА

13 стр., 6039 слов

Аллергические заболевания у детей

... заболеваний. К ним относятся перхоть человека, лошади, свиньи, шерсть собаки, кошки. Кролики, морской свинки, мыши, овцы т.д. Частота аллергии к домашним животным колеблется до 11% у детей. ... продуктов), называемых аллергенами. Аллергия лежит в основе так называемых аллергических болезней, к которым, как считают, предрасположено более 2 /3 населения планеты. Аллергические заболевания не заразны, ...

По стадиям:

  • начальная стадия: ХМЛ практически не выявляется (только случайное исследование ОАК может выявить изменения: лейкоцитоз, базофильно-эозинофильная ассоциация), клиника отсутствует;
  • стадия акселерации (развернутых проявлений): быстрая утомляемость, потливость, субфебрилитет, потеря массы тела, тяжесть и боли в левом подреберье при увеличении селезенки (она может быть даже в малом тазу), бывают ее инфаркты с острыми болями, печень может быть немного увеличена, л/у практически не увеличены, геморрагический синдром обычно отсутствует, в легких – пневмонии, связанные с лейкемической инфильтрацией и вторичной инфекцией, сердце: может быть появление аритмий;
  • диагностика в эту стадию:
  • ­ характерные изменения ОАК: нормохромная анемия средней степени тяжести (ЦП = 0,9), лейкоцитоз, увеличение базофилов и эозинофилов, снижение лимфоцитов и немного – моноцитов, ускорение СОЭ, тромбоциты снижены, но без геморрагического синдрома;
  • нейтрофилы: присутствуют все формы (миелобласты, промиелоциты, юные, палочки, сегменты, нет лейкемического провала);
  • ­ пунктат КМ: увеличение числа мегакариоцитов, увеличен процент незрелых гранулоцитов с повышением миелоидно-эритроидного соотношения до 20-25 : 1 (в норме – 3-4 : 1);
  • ­ снижение ЩФ нейтрофилов менее 25 ед;
  • ­ обнаружение Ph-хромосомы в кроветворных клетка миелоидного ряда;

­ биохимия: увеличение витамина В 12 в 10-15 раз, увеличение мочевой кислоты (гиперурикемический синдром), может быть значительное повышение ЛДГ.

  • терминальная стадия (бластный криз): характеризуется появлением в клетках костного мозга дополнительных хромосомных нарушений;
  • в период ремиссии бластного криза эти дополнительные хромосомные нарушения исчезают;
  • ухудшение самочувствия, стойкое повышение температуры, истощение больного, увеличение селезенки и в меньшей степени – печени, дистрофические изменения внутренних органов, рефрактерность к проводимой терапии, может появляться геморрагический синдром, частые инфекционные осложнения, болезнь приобретает черты острого лейкоза.

Лейкемоидная реакция – чрезмерный ответ на какой-либо стимул, проявляющийся гиперлейкоцитозом и появлением в избытке незрелых клеток в периферической крови и исчезающий после устранения причины. Возникает при следующих состояниях:

  • туберкулез;
  • гнойно-септический заболевания;
  • вирусный гепатит, цирроз печени;
  • злокачественные опухоли;
  • лекарственная болезнь;
  • уремия;
  • тяжелые ожоги;
  • отравление ртутью.

При лейкемоидных реакциях:

  • не бывает базофильно-эозинофильной ассоциации;
  • повышена активность ЩФ нейтрофилов;
  • никогда не выявляется Ph-хромосома.

ЛЕЧЕНИЕ ХМЛ

  • TARGET-терапия (прицельная);
  • первым в лечении ХМЛ применялся миелосан (бусульфан, милеран) из группы алкилирующих препаратов;
  • в 1966 появилось сообщение о гидроксимочевине (hydroxyurea, гидрэа, литалир) – ингибиторе рибонуклеотидазы – фермента, необходимого для синтеза ДНК;
  • в 1980-х гг.

началась новая эра в терапии ХМЛ с появлением α-интерферона; он позволяет получить гематологическую, цитогенетическую ремиссию, понижает уровни ЛДГ и витамина В 12 ;

6 стр., 2880 слов

Литература — Терапия (ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ)

... возникает тотчас после повреждения и является действием повреждения на гладкомышечные клетки и следствием выделения серотонина. 2. на стороне поврежденного сосуда происходит накопления ... заживлению тканей. Оказывается тромбоциты выделяют фактор роста, который усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов. Факторы, повышающие и понижающие свертываемость крови. Нарушения функции ...

  • цитозар (Cytozar), Cytosine-arabinoside (Ara-C) – это пиримидиновый нуклеозид;
  • его активный метаболит угнетает ДНК-полимеразу, что ведет к нарушению синтеза ДНК и подавлению роста Ph-позитивных клеток;
  • в фазу акселерации и терминальную фазу применяется схема 3+7 (рубомицин-антрациклин + цитозар (ara-C)) каждые 1,5-2 месяца;
  • новые препараты в терапии ХМЛ:
  • ­ гомохаррингтонин – синтетический аналог китайского растительного алкалоида (+ ara-C при резистентности к α-интерферону);
  • ­ децитабин – ингибитор гиперметилирования в клеточных циклах (данный процесс наблюдается при прогрессировании опухолей, в период бластного криза);
  • ­ полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA – all-trans-retinoic acid) + IFNα;
  • ­ топотекан – ингибитор фермента топоизомеразы I, необходимой для репликации ДНК, + ara-C + циклофосфан (в стадии акселерации и бластного криза);
  • ­ ГМ-КСФ (GM-CSF) + IFNα;
  • ­ ингибитор мутантной тирозинкиназы: STI-571 (signal transduction inhibitor, ингибитор путей передачи сигналов), препарат – Гливек (иматиниб мозилат), механизм его действия: соединяясь с активными центрами BCR-ABL-тирозинкиназы (белка р210), он нарушает процессы взаимодействия субстратов внутри клетки, что приводит к гибели клеток, содержащих белок р210, т.е.

Ph-позитивных; лечение Гливеком значительно превосходит все существовавшие ранее подходы по возможности восстановления Ph-негативного гемопоэза;

  • ТКМ – в период клинико-гематологической ремиссии.

Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза) – это хронический лейкоз с поражением на уровне клетки-предшественницы миелопоэза с характерной для опухоли неограниченной пролиферацией этой клетки с сохранением способности дифференцироваться по трем ростками, преимущественно по красному.

На определенных этапах заболевания, иногда с самого начала, к пролиферации в костном мозге присоединяется миелоидная метаплазия в селезенке.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

  • частота заболеваемости – 0,6-1,6 на 100 тыс. населения;
  • 5-6 случаев на 1 млн. населения в год.

КЛИНИКА

В клинической картине – 2 синдрома:

  • плеторический (плетора – полнокровие): увеличение в крови количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов;
  • миелопролиферативный: обусловлен гиперплазией всех трех ростков кроветворения в КМ и экстрамедуллярно.

Стадии болезни:

  • I стадия – начальная (5 и более лет):

­ умеренная плетора, селезенка не пальпируется, умеренный эритроцитоз, в КМ – панмиелоз, АД может быть увеличено, могут быть тромбозы.

  • IIА стадия – эритремическая (развернутая) без миелоидной метаплазии селезенки:
  • ­ простой вариант плеторы без увеличения селезенки, продолжается 10-15 лет и более;
  • состояние нарушено: головные боли по типу мучительных мигреней с нарушением зрения, боли в сердце по типу стенокардиальных, часто кожный зуд, эритромелалгии, (жгучие приступообразные боли в кончиках пальцев рук и ног с покраснением кожи).

  • IIВ стадия – эритремический процесс с миелоидной метаплазией селезенки:
  • ­ спленомегалия, умеренная гепатомегалия, кожа красно-цианотичная, достаточно стабильно повышенное АД с выраженной церебральной симптоматикой, тромбозы коронарных и церебральных сосудов, сосудов нижних конечностей с соответствующей клиникой, могут появиться и кровотечения (хронический ДВС-синдром с потреблением) из десен, носа и др., появляются (впервые) язвы желудка и 12-перстной кишки с соответствующим болевым синдромом, нарушение обмена мочевой кислоты (клиника подагры), мочекаменная болезнь;
  • в крови: панцитоз, обилие клеток крови забивает микроциркуляторное русло, начинается истощение больного, шок, реакции в органах и тканях с потерей их функции.
  • III стадия – терминальная, анемическое перерождение доброкачественной опухоли в злокачественную:
  • ­ появляется типичная клиника ХМЛ, который, в свою очередь, дает бластный криз (черты ОМЛ); если исход в миелофиброз (т.е.

фиброз стромы КМ) – снижение уровня эритроцитов (анемия), тромбоцитов, лейкоцитов.

В ОАК: повышение эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, СОЭ резко замедлена (1 мм или прочерк), гематокрит 0,7.

Трепанобиопсия подвздошной кости проводится с целью морфологического подтверждения диагноза.

Эритроцитозы

Основные формы

Клинические формы

I. Абсолютные

  • первичные
  • эритремия
  • вторичные:

­ вызванные гипоксией

  • «высотная болезнь», обструктивные заболевания легких, врожденные «синие» пороки, синдром Пиквика, карбоксигемоглобинемия, гемоглобинопатии с повышенным сродством к кислороду

­ связанные с повышенной продукцией эритропоэтина

  • гипернефроидный рак почек, гемангиобластома мозжечка, рак печени, миома матки, опухоли коркового и мозгового слоя надпочечников

II. Относительные

  • потеря жидкости организмом (инфекции, панкреатит и др.), эмоциональные стремы, алкоголизм, системная гипертензия

Лечебные мероприятия при эритремии

Основные направления

Лечебные средства

  • ликвидация плеторы

— кровопускание (по 300-500 мл за раз через день до Hb 150, после – реополиглюкин и дезагреганты (трентал) в/в), дезагреганты, эритроцитаферез (1-2 процедуры через 5-7 дней, забирается 1-1,5 л крови, возвращается плазма)

  • борьба с миелоидной пролиферацией
  • цитостатическая терапия (гидроксимочевина, интерферон-α, анагрелид (сдерживает гиперпродукцию тромбоцитов))
  • лечение исходов болезни:

­ миелофиброз

  • гемотрансфузии (эритроцитная, тромбоцитная масса), спленэктомия, анаболики

­ острый лейкоз

  • полихимиотерапия

­ ХМЛ

  • цитостатическая терапия
  • лечение осложнений:

­ сосудистые тромбозы

  • антикоагулянты, дезагреганты

­ гиперспленизм

  • удаление селезенки

­ гиперурикемия

  • аллопуринол 300-1000 мг/сутки

ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ, ПЛАЗМОЦИТОМА, ЛИМФОГРУЛЕМАТОЗ)

Все лимфопролиферативные заболевания имеют общее происхождение из клеток лимфатической системы (т.е. иммунной).

К ним относятся:

  • хронический лимфолейкоз (ХЛЛ);
  • плазмоцитома;
  • лимфогранулематоз (ЛГМ).

Хронический лимфолейкоз, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

  • составляет 30% от всех лейкозов;
  • заболеваемость: 3-35 на 100000;
  • 20/100000 в возрасте старше 60 лет;
  • М : Ж = 2 : 1;
  • В-клеточный иммунофенотип обнаруживается в 96%, Т-клеточный – в 2,5%.

В 100% случаев обнаруживаются хромосомные абберации, в т.ч.: делеция длинного плеча 13-й хромосомы (55%), 11-й (18%).

При Т-клеточном лейкозе – трисомия 7 пары хромосом.

Стадия ХЛЛ

Клинические проявления

Продолжительность жизни

0

Т-лимфоцитоз

> 150 мес.

1

Лимфоцитоз и ЛАП

100 мес.

2

Сплено- или гепатомегалия

71 мес.

3

Анемия, Hb < 110 г/л, Ht < 33%

19 мес.

4

Тромбоцитопения

19 мес.

Лимфоузлы размерами с грецкий орех, мягкие, тестоватой консистенции, не спаяны между собой, шея сглажена.

ОАК: лейкоцитоз, лимфоцитоз, есть пролимфоциты, ускоренная СОЭ, тени Гумпрехта, снижение уровня эритроцитов и гемоглобина, нейтрофилы – лишь 1-2%.

Тени Гумпрехта:

  • характерный лабораторный признак ХЛЛ;
  • представляют собой разрушенные ядра лимфоцитов;
  • их количество не является показателем тяжести процесса (т.е. артефакт);
  • в жидкой крови их нет, но есть на стекле (появляются при проведении по этому стеклу другим стеклом, в результате чего лимфоциты разрушаются);
  • имеют диагностическое значение на ранних этапах.

Дифференциальная диагностика:

  • проводится с другими заболеваниям лимфопролиферативной группы, такими как ЛГМ, макроглобулинемия Вальденстрема (макроглобулин – это пентамер IgM), плазмоцитома;
  • решить: это лимфома с лейкемизацией или лейкоз с отсевом.

Осложнения:

  • повышение восприимчивости к инфекциям: дефект иммунного ответа – нарушение взаимодействия Т- и В-лимфоцитов;
  • при гиперплазии лимфатических фолликулов бронхиального дерева и инфильтрации опухолевыми клетками самой легочной ткани – ателектазы, нарушение вентиляции, а при присоединении анаэробной флоры – гангрена;
  • частые флегмоны (в т.ч. от инъекций), присоединение внутрибольничных инфекций;
  • плеврит (парапневмонический, туберкулезный);
  • туберкулез (вследствие иммунодефицита);
  • лимфатическая инфильтрация плевры;
  • при разрыве лимфатического протока – хилоторакс;
  • генерализованный герпес (вплоть до летального исхода);
  • в терминальной стадии – саркомный рост (гипертермия, отдифференцировать от ТБ и др.);
  • при инфильтрации паренхимы почек – ХПН;
  • синдром цитолиза: гемолиз и анемия, ретикулоциты в крови, тромбоцитопения вплоть до геморрагического синдрома.

ЛЕЧЕНИЕ ХЛЛ

  • первоначальная цитостатическая терапия:
  • ­ при лейкоцитозе и умеренной ЛАП: лейкеран (хлорбутин) 4-10 мг 1 раз в день;
  • контроль лейкоцитоза, размеров л/у;
  • терапия поддержания: 4-8 мг через день – индукция клинической компенсации;
  • ­ при умеренном лейкоцитозе и выраженной ЛАП: циклофосфан (эндоксан) 200-400 мг внутрь 1 раз в сутки; прерывистая терапия 200-300-400 мг 1 раз в день 10 дней внутрь (5 приемов), после двухнедельного перерыва – повторить курс.
  • программы ПХТ ХЛЛ:
  • ­ СНОР – циклофосфамид, винкристин, адриамицин, преднизолон;
  • ­ СОР – циклофосфамид, винкристин, преднизолон;
  • ­ САР – циклофосфамид, адриамицин, преднизолон;

­ М 2 – циклофосфамид, кармустин, винкристин, мелфалан, преднизолон.

  • флударабин (FAMP);
  • новые препараты:
  • ­ гемцитабин;
  • ­ кладрибин (2-chlorodesoxyadenosine);
  • ­ мабтера (ритуксимаб – химерные антитела против поверхностного В-клеточного CD20);
  • ­ антитела Campath-1H (анти-CD52).

Парапротеинемические лейкозы – это опухоли, секретирующие моноклональные Ig или их фрагменты, хорошо выявляющиеся при электрофорезе.

Клинические особенности:

  • синдром белковой патологии:
  • ­ нефропатия (вторичный амилоидоз);
  • ­ полинейропатия;
  • ­ гипервискозность крови до комы;
  • ­ нарушения гемостаза;
  • ­ нарушения гуморального иммунитета;
  • ­ гиперурикемический синдром (типа вторичной подагры).

Иммуноглобулин-секретирующие лимфомы:

  • множественная миелома;
  • солитарная плазмоцитома;
  • макроглобулинемия Вальденстрема;
  • лимфомы с моноклональной секрецией Ig;
  • болезни тяжелых Ig;
  • трудноклассифицируемые Ig-секретирующие опухоли.

Плазмоцитома, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

  • самая распространенная из вышеперечисленных – множественная миелома (плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Калера) (10-15%);
  • летальность = 18%;
  • М : Ж = 1 : 1.

Способствуют:

  • генетическая предрасположенность;
  • дефекты Т-клеточной супрессии;
  • влияние хронической антигенной стимуляции;
  • повреждение генома: радиация, химия (в т.ч.

ЛС), вирусы.

КЛИНИКА

Клиническая характеристика плазмоцитомы:

  • 1) Моноклональный Ig:
  • ­ в 70% случаев – это IgG;
  • ­ в 20% случаев – IgA;
  • ­ в 5% – L-цепи.
  • 2) Повреждения костей и гиперкальциемия:
  • ­ остеопороз и литические повреждения кости из-за усиления резорбции;
  • ­ частые патологические переломы, особенно позвоночника;
  • ­ при уровне кальция 2,6-3,5 ммоль – легкая форма, более 3,5 ммоль – токсическая форма (необходим прием внутрь более 3 л минеральной воды + NaCl + форсированный диурез).

  • 3) Почечные нарушения:
  • ­ миеломный белок (легкие цепи) накапливается в почечных канальцах и реабсорбируется клетками почечных канальцев, вызывая их повреждение;
  • ­ гиперкальциемия может вызвать повреждение почек;
  • ­ при плазмоцитоме может присутствовать амилоид, вызывающий повреждение клубочков.
  • 4) Инфекция:
  • ­ пациенты с миеломой плохо продуцируют антитела при стимуляции антигеном, что ведет к повышению риска развития инфекций, особенно инкапсулированными бактериями;
  • ­ заполнение КМ миеломными клетками может приводить к нейтропении;
  • ­ химиотерапия, используемая для лечения миеломы может вызывать нейтропению.
  • 5) Вторичная подагра.
  • 6) Полинейропатия.

Фазы:

  • бессимптомная (вялотекущая);
  • симптоматическая:

­ активная,

­ ремиссии (1-3 года),

­ рецидивы;

  • рефрактерный рецидив.

Лабораторные показатели при плазмоцитоме:

  • общий белок: увеличен за счет γ-глобулиновой фракции (не столь увеличен при протеинурии);
  • М-градиент во фракции γ-глобулинов (миеломный моноклональный белок);
  • очень высокая СОЭ;
  • гиперкальциемия, повышение мочевины и креатинина.

ЛЕЧЕНИЕ

  • основной метод – химиотерапия:
  • ­ алкилирующие препараты: алкеран, мелфалан, сарколизин, циклофосфан, препараты нитрозомочевины + их сочетание с преднизолоном;
  • ­ мелфалан + преднизолон (режим М + Р) – стандарт терапии первой линии, 6-12 курсов → ремиссия → поддерживающая терапия интерфероном-α в дозе 3 млн. ЕД/м 2 3 раза в неделю, но рецидивы неизбежны;
  • можно использовать мелфалан в высоких дозах;
  • симптоматическое лечение:
  • ­ переломы – лечение у травматолога;
  • ­ НПВС;
  • ­ бисфосфонаты при остеопорозе;
  • ­ гидратация при гиперкальциемии;
  • ­ лечение ХПН;
  • ­ плазмаферез (снижение гипервязкости и предотвращение парапротеинемической комы);
  • ­ лечение анемии (эритроцитарная масса, если причина анемии – ХПН, то эритропоэтин);
  • ­ антибактериальная терапия;
  • ­ аллопуринол (терапия гиперурикемического синдрома).

Лимфогранулематоз

Субстрат опухоли: клетки Штернберга-Рид (CD23) (ретракция цитоплазмы, мелкие ядра).

ЭТИОЛОГИЯ

Факторы:

  • ионизирующее излучение;
  • химические вещества: бензол, ТНТ, инсектициды и др.;
  • лекарственные препараты: цитостатики, сульфаниламиды, амидопирин, мерказолил, левомицетин и др.;
  • аутоиммунные факторы;
  • вирусы.

КЛИНИКА

  • циркуляторно-гипоксический синдром (одышка, тахикардия, слабость, систолический шум над сердцем, бледность кожных покровов);
  • инфекционно-токсический синдром (лихорадка, ангины, пневмонии, инфекции мочевых путей, вплоть до развития септического состояния);
  • геморрагический синдром (петехии, экхимозы, гематомы, носовые и маточные кровотечения);
  • исследование КМ: угнетение всех ростков кроветворения.

ЛЕЧЕНИЕ

  • этиотропная терапия: прекращение контакта с этиологическими факторами;

— патогенетическое и симптоматическое лечение: гемотрансфузии, ТКМ, ГКС, анаболические гормоны, спленэктомия, антибиотики.

ЛИТЕРАТУРА

[Электронный ресурс]//URL: https://psystars.ru/referat/limfoproliferativnyiy-sindrom/

Радужный Н.Л. Внутренние болезни Мн: ВШ, 2007, 365с

Пирогов К.Т Внутренние болезни, М: ЭКСМО, 2005

Сиротко В.Л, Все о внутренних болезнях: учебной пособие для аспирантов, Мн: ВШ, 2008 г.