Одной из наиболее актуальных проблем современной
В работе рассматриваются генетические заболевания, вызванные микроделециями хромосом. На примере наследственных заболеваний (синдромах Прадера-Вилли, Ангельмана, Ди Джорджи) будет изучено явление геномного импринтинга, влияние которого ученые изучают и сейчас, так как до конца механизм геномного импринтинга пока не известен. Будут рассмотрены возможные варианты медицинской помощи при данных заболеваниях и риски дальнейших проявлений этих заболеваний в семьях, где встречаются такие патологии. Изучение этой проблемы на сегодня является актуальной.
Целью работы является: изучение цитогенетических и клинических проявлений микроделяционных синдромов Прадера-Вилли, Ангельмана и Ди Джорджи.
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ И ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ
1.1 Современные представления о наследственных заболеваниях
Одной из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения является организация медико-
По данным, опубликованным в начале 90-х годов прошлого века, в мире насчитывалось около 7,5 млн. человек с наследственными
Ы по медицине Общие принципы диагностики и оказания неотложной ...
... апоплексия яичника, перекрут ножки кисты яичника Основные формы "острого живота" необходимо дифференцировать с другими реже встречающимися острыми заболеваниями органов брюшной полости, при которых тоже требуется неотложная ... печени, синдрома Маллори-Вейсса, кровотечение из сосудов - при язве желудка и двенадцатиперстной кишки). Задержка стула и газов является важным признаком "острого живота" и ...
В настоящий момент появились новые методы цитогенетического и молекулярно-
В соответствии с рекомендациями согласительной конференции американской коллегии медицинской генетики (The Consensus Conference of the American College of Medical Genetics, 1997), любому пациенту с такой патологией на первом этапе необходимо провести стандартный цитогенетический анализ c разрешением в 500 сегментов. В случае подозрения на синдром, обусловленный микроструктурными аномалиями, необходимо проведение более чувствительных молекулярно-цитогенетических исследований. Первые микроструктурные нарушения хромосом, ассоциированные с определенным синдромом, были обнаружены в 1980 г. Е. Buhler и соавторами. Они сообщили о терминальной делеции сегмента 8q24 у девочки с клиническими признаками синдрома Лангера-Гидеона. К настоящему времени насчитывается около двух десятков микроделеционных синдромов, обусловленных терминальными и интерстициальными делециями разных хромосом (Рубинштейна-Тейби, Миллера-Дикера, Вильямса, Лангера-Гидеона, Прадера-Вилли, Ангельмана, Аладжилла, Ди Джорджи, Рассела-Сильвера и др.) [5, 9-12].
Микроделеции и микродупликации обычно затрагивают ряд близко сцепленных генов, доза которых в результате такой перестройки существенно меняется. В 1986 г. R. Schmickel предложил обозначать болезни, обусловленные изменением дозы близко расположенных генов в результате микроделеций или микродупликаций, термином «синдром смежных генов» (contiguous gene syndrome).
Очень важно, что идентифицируются данные синдромы еще до цитологической локализации, и это в свою очередь является главным критерием их обозначения как «синдрома смежных генов». В литературе описаны случаи таких заболеваний, обусловленные не только делециями и дупликациями хромосомных сегментов, но и без них. Указанные синдромы являются преимущественно спорадическими. Отмечено, что размер вовлеченного в хромосомную перестройку района связан с тяжестью заболевания [7].
Многочисленные сообщения последних лет свидетельствуют о существенной роли субтеломерных перестроек в генезе недифференцированной умственной отсталости. Показано, что субтеломерные регионы хромосом насыщены генами, и мутации в них могут приводить к генетическим нарушениям. В настоящий момент анализ субтеломерных перестроек, проводимый различными методами, был выполнен во многих выборках пациентов с наследственными заболеваниями, у которых было выражено отставание в развитии. Фактически субмикроскопические субтеломерные хромосомные аномалии были обнаружены у 6,5-7,4% детей с умеренной и тяжелой умственной отсталостью [16, 17] и у 10,3% детей с легкой умственной отсталостью. Благодаря этим исследованиям были описаны следующие формы патологии:
Управление социальным развитием региона
... Целью данной работы является исследование теоретических и практических аспектов управления социальным развитием региона (на примере Республики Марий Эл). Задачами исследования явились: определение ... является система управления и, в частности, механизм реализации функции управления социальным развитием региона. В соответствии с поставленными задачами, объектом и предметом исследования, ведущим ...
— субмикроскопическая терминальная делеция 8pter, связанная с транслокацией t(8;20), приводящая к психическим и поведенческим проблемам;
— терминальная делеция хромосомы 5р у пациента с фенотипическими проявлениями синдрома Lujan-Fryns;
— тандемная транслокация 22/15 с делецией района 22q13.3 и сохранением района ядрышкового организатора хромосомы у пациента с задержкой психомоторного и речевого развития и гипотонией, без каких-либо дисморфологических особенностей;
— делеция района 22q13 у пациентов с задержкой психомоторного развития и речи, гипотонией и незначительными малыми аномалиями;
— делеция 16р, возникшая de novo, сочетающаяся с гипотонией и неспецифическими аномалиями;
- субтеломерная делеция вследствие семейной сбалансированной транслокации t(3;16) (q29;
- р13.3), сегрегирующей в двух поколениях;
— делеция района 1р36.3 (выполнен комплексный геномный анализ карт сцепления) [2, 4]. Данная хромосомная аномалия может быть связана с гипотонией, аномалиями роста, характерным лицевым фенотипом (выпуклый лоб, глубоко посаженные глаза, плоская переносица, гипоплазия средней трети лица и выступающий подбородок), кардиомиопатией, расширением желудочков мозга, гипоплазией мозолистого тела, лейкодистрофией, психическими расстройствами [4].
Данные случаи еще раз указывают на важность выявления субтеломерных микроперестроек при спорадических и семейных формах генетических заболеваний. В связи с техническими сложностями и высокой стоимостью исследования субтеломерных участков предварительно необходим тщательный клинический отбор обследуемых пациентов. С этой целью B. de Vries и соавторы обследовали 29 пациентов с уже известной субтеломерной аномалией и оценили их клинические данные, семейный анамнез, анамнез родов, лицевые дисморфологические признаки и врожденные пороки [4].
Контрольную группу составили 110 детей с умственной отсталостью неясной этиологии, но без субмикроскопических субтеломерных перестроек. На основании этих исследований были разработаны показания для направления пациентов на исследование субмикроскопических субтеломерных перестроек. Такими показаниями являются семейный характер умственной отсталости; пренатальная гипотрофия; постнатальная задержка или опережение физического развития; наличие не менее двух малых аномалий и одной или более «нелицевой» малой аномалии и/или врожденного порока развития. В настоящий момент нет единого мнения относительно правильности и полноты этих рекомендаций. Для повышения эффективности диагностики субтеломерных нарушений необходимо выявление детальных клинических характеристик и применение методов исследования генома [4].
В последнее время появились новые методы, позволяющие измерить число копий локуса с помощью гибридизации со специфическим набором проб на концевых участках хромосом. С. Sismani и соавторы сообщили о так называемом MAPH-методе, использованном ими для скрининга с целью выявления субтеломерных перестроек. Этот метод является более быстрым и экономически выгодным, что позволяет рекомендовать его для скрининга субтеломерных перестроек. Отдельную проблему в медико-генетическом консультировании представляют пациенты с подозрением на Х-сцепленные формы генетических патологий, которые встречаются в популяции со средней частотой 0,15%. В последнее время на хромосоме Х было идентифицировано несколько генов, ответственных за неспецифическую умственную отсталость: мутации в гене TM4SF2 interleukin-1 семейства рецепторов IL1RAPL1 и в гене VCX-A; мутации гомеобоксного гена ARX и гена L1CAM при Х-сцепленной гидроцефалии. Недавно описан синдром МЕНМО включающий в себя умственную отсталость, эпилептические приступы, гипогенитализм, микроцефалию и ожирение. Ген, определяющий это состояние, локализован в районе Хр21.1-р22.13. Наиболее распространенной формой Х-сцепленной умственной отсталости является синдром Мартина-Белла, или синдром фрагильности Х-хромосомы (FRA-X).
Диагностика умственного развития и общих способностей
... работы является изучение диагностики умственного развития и общих способностей, исходя из поставленной цели, были определены следующие задачи: Рассмотреть понятие интеллекта; Исследовать виды интеллекта; Проанализировать диагностику интеллектуального развития; Выявить методы развития интеллектуальных способностей. Структура данной ...
Известно, что частота синдрома Мартина-Белла в общей популяции мальчиков составляет 0,05-0,025%, а среди умственно отсталых пациентов мужского пола его частота значительно выше и колеблется, по разным данным, от 1,6 до 22%. Новые возможности для диагностики синдрома Мартина-Белла появились с развитием молекулярно-генетических методов исследования. Оказалось, что причиной возникновения синдрома является экспансия тринуклеотидного повтора CGG в генах FMR1 и FMR2. Много сообщений подтверждают общий клинический опыт о необходимости хромосомного анализа у пациентов с неспецифической, несиндромальной умственной отсталостью для выявления анеуплоидии по половым хромосомам и FRA-X. В исследовании А. Battaglia и соавт. у 10,2% детей с задержками развития была выявлена анеуплоидия, а у 5,1% была диагностирована FRA-X. М. Khalifa и соавт. обследовали 1205 пациентов с умственной отсталостью и выявили среди них 8 мальчиков с синдромом Клайнфельтера и 3 мальчиков с синдромом FRA-Х. В 1999 г. впервые была описана, а затем подтверждена другими исследованиями мутация в гене метил-CpG связывающего белка 2 (MECP2), вызывающая синдром Ретта [4].
Таким образом, для выявления генетических патологий, в настоящее время, стали широко использовать не только цитогенетические, но и молекулярно-цитогенетические методы исследований. Это позволяет более полно изучить проблемы наследственных заболеваний.
1.2 Геномный импринтинг
В середине XIX в. Грегор Мендель в своих опытах по скрещиванию гороха сделал наблюдение, которое впоследствии стало настоящей аксиомой для генетиков. Он обнаружил, что, если скрестить гомозиготное растение, имеющее гладкие семена, и гомозиготное растение с морщинистыми семенами, в потомстве все растения будут одинаковыми и дадут только гладкие семена. Этот результат не зависел от того, у какого из растении, взятых для скрещивания, — мужского или женского — семена были гладкими. Так Мендель открыл принцип эквивалентности реципрокных скрещиваний: у потомства ген действует одинаково независимо от того, от кого из родителей он унаследован.
Синдром вильямса
... нижней части руки наружу потому не возможно. Наряду с внешними физическими признаками люди с синдромом Вильямса-Бойрена проявляют специфические особенности в их социальном поведении. Они ведут себя ... одной из хромосом приводит к характерному фенотипу детей с СВБ. Предположительно, что ген эластина в форме протеина соединительных тканей принимает участие в изменений стенок сосудов. ...
Трудно переоценить значение этого наблюдения Менделя в истории и практике генетики. Было установлено, что такой закономерности подчиняется большое число
Исключения из правила идентичности гибридов при реципрокных скрещиваниях (т. е. скрещиваниях между двумя формами, когда каждая из них в одном случае берется в качестве матери, а в другом — в качестве отца) в действительности известны давно, однако, как правило, их можно было отнести к одному из двух классов. Первый составляют признаки, которые определяются генами, расположенными в половых хромосомах: у самок млекопитающих в ядрах клеток имеется по две Х-хромосомы, у самцов — по одной Х- и одной У-хромосоме. Например, цветовая слепота и гемофилия связаны с генами X-хромосомы. Наследование этих сцепленных с полом признаков подчиняется вполне определенным правилам, согласно которым гибриды в реципрокных скрещиваниях не обязательно идентичны. Рассмотрим пример: у отца-дальтоника и нормальной по этому признаку матери ни один из сыновей не будет дальтоником. Если мать страдает дальтонизмом, а отец нет, то все сыновья окажутся дальтониками. В обоих случаях дочери будут нести ген, обусловливающий дальтонизм, но иметь нормальное зрение. Наследование и проявление признаков, сцепленных с полом, зависят от пола потомка, но не связаны непосредственно с полом того родителя, от которого унаследован признак.
Второй класс неэквивалентных реципрокных скрещиваний
